Cicloxigenases?
PGHS seria um nome mais apropriado para essas enzimas, uma vez que elas possuem sítios distintos de ação: o sítio COX (hidrofóbico, com atividade de dioxigenase) e o sítio POX (que contém um grupo heme, com atividade de peroxidase). Existem variações dessas enzimas: a PGHS-1, a PTGS-1b (conhecido também como COX-3, ou PTGS-3), e a PGHS-2. A proteína PTGS-1b (não funcional em seres humanos) é resultado de splicing alternativo (adição do íntron 1) do gene PGHS-1. Entretanto, em humanos, o mRNA de PTGS-1b não leva à síntese da sua respectiva proteína, devido a mecanismos moleculares específicos.
Em humanos, o íntron 1 da PTGS-1b apresenta um códon de parada precoce. Esse problema é corrigido através de um ajuste da matriz de leitura, mas a proteína resultante passa por um processamento pós-traducional de remoção de peptídeo sinal, removendo completamente o peptídeo equivalente ao íntron 1, o que transforma essa proteína em uma PTGS-1 tradicional. Ou seja, mesmo que uma PTGS-1b seja sintetizada, ela é transformada em PTGS-1 (Reinauer et al., 2013).
O metabolismo dos componentes inflamatórios está esquematizado na figura abaixo:
A primeira etapa para a síntese dos eicosanoides está na atividade dioxigenase, que transforma o ácido araquidônico em PGG2. Essa etapa é dependente de Fe(4+)=OPP*+ (vou abreviar por FeOPP), cedido pelo POX. A ação do paracetamol consiste em transformar uma fração desse FeOPP em FeO, reduzindo a ação da COX.
Já o PGG2 é processado por outra região funcional da enzima (sítio POX), virando PGH2, o precursor de todos os eicosanoides com atividade fisiológica. Na presença de paracetamol, apenas o sítio COX é inativado, não o POX. Contudo, pode-se argumentar que o bloqueio da unidade "COX" é tudo o que basta para o efeito anti-inflamatório, pois é o início de toda a cascata.
Entretanto, curiosamente, a ação do paracetamol é inibida pela própria PGG2. Ou seja, o paracetamol só consegue ter efeito em locais onde a disponibilidade de ácido araquidônico é pequena: no Sistema Nervoso Central. O pouco ácido araquidônico presente ali é o suficiente para induzir a febre, que é exatamente o que o paracetamol previne. Nos tecidos onde a ativação inflamatória é intensa, como nas plaquetas ou nos leucócitos, o efeito do paracetamol é praticamente nulo. Isso porque, além de produzirem quantidades muito grandes de PGG2, elas ainda contêm muitas enzimas com atividade peroxidativa, o que se contrapõe ao efeito redutor do paracetamol na produção de FeO.
Dessa forma, o paracetamol tem um efeito único dentre os AINEs, o que, para alguns, até mesmo tiraria o seu mérito de entrar na classificação dos anti-inflamatórios.
E quanto à especificidade da PGHS-1/2 na produção de prostaglandinas ou tromboxano?
Ambos os isotipos produzem a mesma molécula final: PGH2. A partir daí, as outras etapas para a produção de tromboxano ou PGE2, ou PGI2, etc., dependem de enzimas específicas, e não da PTGS, propriamente dita.
Ainda, é sabido que a PGHS-1 é constitutiva, enquanto a PGHS-2 é estimulada por IL-1 em fibroblastos e por endotoxinas em plaquetas e macrófagos (resposta inflamatória). Também, nota-se que a expressão de PGHS-2 é quase que específica para a produção de prostaglandinas, e não de tromboxano.
Como explicar que, apesar de ambas PTGS-1 e PTGS-2 resultarem no mesmo precursor de todos os eicosanoides (PGH2), um é associado a maior produção de tromboxano, o outro de prostaciclinas?
Há diferentes hipóteses para esse aparente paradoxo. Uma é que as enzimas de conversão de prostaglandinas podem ter seu efeito potencializado na presença de PGHS-2. A outra é que o mesmo estímulo capaz de aumentar a expressão de PGHS-2 seja o estímulo para a produção das enzimas de síntese de prostaglandinas.
Referências
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11409487
http://www.docencianestesia.com/uploads/1/3/1/6/13162488/paracetamol_acetaminophen_mechanisms_of_action_1.pdfCicloxigenases?